【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相伤害”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
患者病史摘要性别：男
年龄：56岁
主述：发现右锁骨上淋巴结肿大1月余
2014-6 触及右锁骨上肿块
2014-6-24 行右侧锁骨上淋巴结切除术
病理：淋巴结转移癌（右锁骨上淋巴结1/1），免疫组合：TTF-1（+），ALK-D5F3（肺癌）（+），ALK-D5F3（阴性对照）（-）。
2014-7-8 PET-CT
左肺下叶代谢增高灶，考虑恶性可能；纵隔及双肺门代谢增高淋巴结，不除外转移可能；肝及骨多发转移灶；右锁骨上代谢增高灶，考虑转移。
2014-7-21行CT引导下左下肺病灶穿刺
病理：（肺）纤维组织中可见浸润癌，结合免疫组化，病变符合肺腺癌；免疫组化：ALK-D5F3（肺癌）（+），ALK-D5F3（阴性对照）（-）,CK7（+）,P40（-）,TTF-1（+）。
ALK-FISH检测阳性。
EGFR基因检测（ARMS法）未检测到EGFR突变。
图1 肺穿刺活检病理（HE，100X）
诊断左肺腺癌（cT2aN3M1b IV期，ALK（+），EGFR野生型）
1）纵膈、双肺门及右锁骨上淋巴结转移
2）肝转移
3）骨转移
一线治疗方案及疗效评估2014-08月开始 克唑替尼 250mg 口服 Bid
一月后 疗效评估 部分缓解（PR）
三月后 疗效评估 确认PR
七月后（2015-3-31） 胸腹部CT：肝内多发类圆形状低密度影，部分较前新见，肺部病变同前
八月后（2015-5-8） 胸腹部CT：肝内多发类圆形低密度影，较前增多增大
病情进展（PFS 8月）
再活检及基因检测2015-5-20 CT引导下肝脏穿刺活检
病理：腺癌，免疫组化示TTF-1（+），ALK-D5F3（肺癌）（+），
NGS：APC 15号外显子点突变，突变位点为p.P1433L（c.4298C>T)
二线、三线治疗方案
2015-6-2、6-27第1-2程AP方案化疗：顺铂135mgd1、培美曲塞900mg d1
2程后疗效评估病情进展（PD）
2015-7-18 1程多西他赛方案化疗
1程后疗效评估PD
图3 二、三线治疗过程中胸腹部CT影像学变化
病情变化
2015-08月 患者病情迅速加重，出现下列症状
1）进食后恶心、呕吐、腹泻
2）尿潴留
3）嗜睡
4）双下肢肌力下降
5）双下肢痛觉过敏
6）间断全身疼痛不适
7）ECOG 4分
2015-8-15查胸腹部CT（见图3），并完善头增强MRI（图4）及全脊椎增强MRI（图5）
图4 2015-8-18 头增强MRI
图5患者腰椎增强MRI表现。（A）T1WI椎管内脊髓外多发稍高信号软组织密度结节。（B）T2WI椎管内脊髓外多发低信号的结节样充盈缺损。（C）增强MRI显示椎管内脊髓外多发结节轻度强化。
问题：目前诊断？进一步的治疗策略？病例提供作者简介：60-徐燕
病例提供作者自评：
肺癌硬膜下脊髓外转移一、诊断：非小细胞肺癌（NSCLC）合并硬膜下脊髓外转移
硬膜下脊髓外转移（intradural extramedullary spinal cord metastases） [1]，也称为软脊膜转移（spinal cord pial metastases），是脑（脊）膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）相关脊髓受累的一种特殊临床表现[2]。恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的蛛网膜下腔内弥漫转移，脑和脊髓的软脑(脊) 膜弥漫性或多灶性、局限性肿瘤细胞浸润，进而引起一系列的临床症状[3]。脑（脊）膜转移临床症状多样，以头痛、恶心、呕吐等颅高压为典型表现的软脑膜转移的患者多见，部分患者临床表现脊髓和脊神经根受累的表现[1, 2]，如膀胱和直肠括约肌功能障碍，神经根性疼痛，肌力下降等，是由于恶性肿瘤脊髓的软脊膜以及脊神经表面形成浸润，使得脊髓和脊神经受累，进而引发相应的临床症状。
在肺癌临床诊治过程中，肿瘤科医师对于肺癌硬膜下髓外转移的临床表现认识度低。脊膜受累或脊神经受累的相关症状，强烈提示软脊膜受累。在肺癌的硬膜下脊髓外转移的相关研究中，马尾综合征为最常见的临床症状[4, 5]，临床表现为腰骶部疼痛，双侧或单侧坐骨神经痛，鞍区感觉减退，尿潴留、便秘，下肢感觉减退或下肢运动功能减退等。因此，在肺癌患者中，症状和查体对于临床决策的判断极为重要，如常规病变不能解释的脊髓受累的表现，应积极行进一步的脊髓增强MRI进一步检查。
增强MRI是硬膜下脊髓外转移最敏感和最特异的影像学检测方法。通过MRI，可以整体观察脊柱、椎管、硬脊膜、蛛网膜下腔、脊髓和脊神经受累情况，可以有效识别椎管内外结构病变，鉴别病变位置及性质，进一步鉴别硬膜外转移、髓内转移受累或是硬膜下脊髓外转移[6, 7]。对于椎管内硬膜下脊髓外转移的全脊髓增强MRI，其影像学表现可表现I分为三种类型[8-10]：1、硬膜下脊髓外结节样改变，T 1WI等信号结节样软组织信号影, T2WI 表现为蛛网膜下腔内大小不一的结节状充盈缺，增强扫描呈轻度强化，2，软脊膜增厚伴有线样增强，极少数情况可见脊神级增强或增厚；3，混合型。
该患者病情加重，出现明显的中枢系统症状，有恶心、呕吐等颅高压表现，更是出现了尿潴留、下肢肌力减退、下肢痛觉过敏等提示脊髓及脊神经受累的表现，给予完善脊髓增强MRI，增强MRI提示椎管内脊髓外多发结节轻度强化，因此硬膜下脊髓外转移诊断明确。遗憾的是由于患者一般情况极差，无法进一步耐受腰椎穿刺获取脑脊液进一步明确病理。
二、进一步治疗：血脑屏障通透性高的二代ALK抑制剂
治疗上，硬膜下脊髓外转移患者脊髓蛛网膜下腔形成多发肿瘤转移灶或弥漫性软脊膜受累病变，治疗困难，需多学科综合治疗。由于发生脑（脊）膜转移发生后患者临床症状重，无法耐受化疗，如果有明确的驱动基因，系统治疗方面以靶向治疗为主。EGFR-TKIs及ALK-TKIs作为小分子药物，可以一定程度透过血脑屏障，尽管脑脊液浓度极低，仍部分患者可能产生一定的效果，多个研究报道EGFR-TKIs治疗EGFR突变的脑膜转移患者，可延长生存期，有研究[11, 12]报道EGFR敏感突变的NSCLC软脊膜受累的脑膜转移癌患者，吉非替尼治疗后硬膜下脊髓外多发结节明显缩小。鞘内注射化疗作为一种局部给药的治疗措施，是一种传统的治疗脑（脊）膜转移的方法，但效果欠佳[13]。放疗可以作为一种局部治疗的方式，有明显局灶性病变的患者有改善症状的效果[14]。
相较与一代ALK抑制剂，二代的ALK抑制剂Alectinib和Ceritinib对于ALK+的NSCLC的颅内转移病灶疗效更好[15-17]，提示了更好的血脑屏障的通透性，亦有应用二代的ALK抑制剂治疗NSCLC合并脑膜转移报道[18]。
对于该ALK+的患者，ECOG评分差，合并明确的硬膜下脊髓外转移，二代的ALK抑制剂是最佳的选择，尽管该患者二次活检标本行基因检测，未能检测到明确克唑替尼的耐药突变位点，仍可以给予二代ALK抑制剂治疗。该患者给予口服Ceritinib治疗后，症状部分缓解，ECOG 3分，颅外病灶疗效评估 PR，脑转移病灶较前较少缩小，硬膜下脊髓外病变较前好转（图1）。
图1. Ceritinib治疗前后患者腰椎增强MRI变化
三、病例总结[19]
自2013年5月至2016年5月，我院8例患者确诊肺癌合并硬膜下脊髓外（软脊膜）转移（表1）。
8例患者有明确腰髓、脊髓圆锥及马尾神经周围脊膜的受累，马尾综合征为其突出表现。8例患者完善头增强MRI及全脊髓增强MRI检查。8例均有明确的腰髓段软脊膜受累及马尾圆锥软脊膜受累。软脊膜受累表现为增强核磁见脊髓椎管内脊膜不规则增厚伴线样强化，或腰椎管内脊髓外T 1WI 常见结节样软组织信号影, T2WI 表现为蛛网膜下腔内大小不一的结节状充盈缺，增强扫描呈轻度强化。
5例NSCLC患者行鞘内注射治疗。4例EGFR突变患者行EGFR-TKIs治疗，但由于该3例患者均为EGFR-TKIs治疗过程中出现硬膜下脊髓外转移，继续EGFR-TKIs治疗方案（吉非替尼改用厄洛替尼，或厄洛替尼改为AZD9291），患者症状仍无明确改善，NO.5号患者出现脊膜转移后应用局部放疗及吉非替尼治疗，症状缓解，1例患者ALK重排，克唑替尼治疗进展后化疗过程中发现硬膜下脊髓外转移，再次加用Ceritinib后，患者症状部分缓解，MRI影像学提示脊膜病变好转。脊髓病变局部放疗的3例患者，2例患者症状部分改善，1例症状稳定。中位生存时间5.8月（95%CI，1.9-9.6月）。详情见表2.
综上，硬膜下脊髓外转移是肺癌患者的灾难性事件，临床症状重，预后差。硬膜下脊髓外转移需依靠神经系统症状及增强MRI影像学检查谨慎诊断。有效的靶向治疗可能使得临床获益。
参考文献
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